再生医療で人体の再構築ができるのか？の答えを求めて、生体の組織を人工的に再構築する研究分野である組織工学についての論文を読んで巡った思考を綴ります。
今回ピックアップする論文は「Bioprinting of hair follicle germs for hair regenerative medicine」で2022年にActa Biomaterialia（PubMed）に掲載された論文です。
髪の毛の種となる毛包という組織のオルガノイドをバイオプリンターで作製することに取り込んだ研究で、髪の毛のオルガノイドの種になる2種類の細胞をブリンターで正確に配置・培養することで、オルガノイドを作製するというもの。ただオルガノイドを作製するだけでなく、オルガノイドから生えてきた髪の毛が移植した際に皮膚表面へ貫通するためのガイドとなるパーツを付与するなど、移植医療に応用が期待できそうに感じる研究でした。
研究の背景とか課題とか
髪の毛は命に直結するほどではありませんが、外部から頭を守る役割を持っている器官であったり、QOLに直結すると言っても過言ではないくらい体の中で重要な部分の一つです。
そんな背景もあり、髪の毛の再生医療も重要な臓器と同じぐらい注目を集めていることと思います。
過去の記事でも髪の毛の再生、髪の毛の種となる毛包のオルガノイドについてピックアップをしました。
その報告では、培養液に添加するタンパク質成分（細胞外マトリックス）が、毛包オルガノイドから髪の毛の発芽の効率を改善するという内容でした。
良い毛包オルガノイドを作製できたとしても、脱毛症の患者の治療には3000個程度必要とも言われているそうで、実際に治療に使用するとなると同じ品質のオルガノイドを3000個も生産する必要があります。
これを実現するには人の手で作製するにはやや荷が重すぎますね。
大量生産するためには基本的には機械の力が必要となり、再生医療の分野においても、組織の作製にあたって自動培養装置などが発展してきています。
バイオプリンターを使って髪の毛のオルガノイドを作る
そんな髪の毛のオルガノイドを大量生産するためのコンセプトとして、過去記事でピックアップした毛包オルガノイドを構築した研究グループから、プリンターを使った毛包オルガノイドの作製に関する研究が発表されていました。
「Bioprinting of hair follicle germs for hair regenerative medicine」で2022年にActa Biomaterialia (PubMed)
に掲載された論文です。
この論文では、まずコラーゲン溶液に分散させた間葉系幹細胞と上皮細胞の2種類の細胞懸濁液の「インク」を用意します。
そして、液体をシリンジからインクを押し出すように描画する形式（ディスペンサー型）のバイオプリンターによって、間葉系幹細胞のインクと上皮細胞のインクを隣接するように並べて印刷、培養します。
印刷された細胞は、それぞれの細胞が凝集・接合し髪の毛のオルガノイドが構築できるというものです。
このバイオプリンターで作った髪の毛のオルガノイドがどれほど良い機能を持っているかについては、間葉系幹細胞と上皮細胞を混ぜて手動で作った髪の毛のオルガノイド比較対象として評価がされていました。
結果は、手で構築したオルガノイドよりも高い発芽率を示していたそうです。
また、バイオプリンターは手作業に比べて安定して同じ形状に細胞を配置することができており、構築したオルガノイドの機能を見てもプリンターを使うことによって悪影響は特に見られなかったようで、同じものを作るのであればプリンターに軍配があがると言えそうです。
構築したオルガノイドをマウスに移植し、髪の毛が生えてくるかの実験を行うと、オルガノイドの方向が制御できていないため、伸びた髪の毛は皮膚表面に出てこず埋没毛のようになっていたとのことです。
これを解決するために、髪の毛が伸びるガイトとして縫合糸の上にプリンターで細胞を印刷することによって、中心部に縫合糸が通ったオルガノイドを構築しました。
このガイドで髪の毛が伸びる方向を制御することで、移植を行っても発芽した髪の毛がしっかりと皮膚表面に出てくることができたそうです。
これまでの考え方を覆される毛包組織の構築方法
過去の記事でもピックアップした論文では、これまで課題であった作製したオルガノイドの発芽率（髪の毛が生えてくる確率）が改善され、期待が高まる研究内容が報告されていました。
しかし、再生医療に向けた良い組織を作ることができたとしても、1つだけできれば良いわけではありません。
必要な人に届けるためには、いかに同じものをたくさん生産するかというところまでケアする必要があります。
この研究では、上皮細胞と間葉系幹細胞をプリンターで並べて配置することで毛包オルガノイドの大量かつ安定的に構築することを報告しており、実用化に更に近づいたように感じました。
また、バイオプリンターを用いて髪の毛のオルガノイドを構築するというかなりインパクトのある研究だと思います。
脱毛症の患者を治療するためには3000個ものオルガノイドが必要とのことで、手作業でつくるには気が遠くなりそうな話です。
手作業では作る人の違いによる品質のばらつきが出てしまいます。また、同じ人でも同じ品質のものを作り続けることもかなり大変であり、機械ではこういった人間が作るときのばらつきを抑えることができるのではないかと言われています。
昨今の大量生産も機械ができたことによって、同じ品質のものをいつでもどこでも誰でも入手できるようになったことを考えると、再生医療をよりたくさんの人に届けるためには機械の力を使っていくことが重要になります。
この研究に限らず、自動で組織を作るための組織作製装置だったり、細胞を自動で培養する装置などの開発も多くの研究者によって取り組まれており、機械との関係は切っても切り離せないものになってきています。
ECM制御と配置制御のどちらが良いのだろう
この論文を読む直前にちょうど「ECMの制御による髪の毛のオルガノイドの高機能化について」の論文を読んでいたのでかなり気になるところがありました。
髪の毛のオルガノイドこれまでには間葉系幹細胞と上皮細胞の塊をくっつけて培養するという報告があり、この論文でもバイオプリンターを用いてそれぞれの細胞を隣接して印刷したのはその報告を踏襲したものだと思います。
一方で、オルガノイドの高機能化の論文の方では、隣接させることなく細胞を混ぜ合わせた状態でも機能が良い組織を作ることができるということで、こちらのほうが作製方法も単純で効果も大きく良いのではと思います。
今回ピックアップした3Dプリンターでオルガノイドを構築する方法でも、従来の手動で作製していた手法よりもオルガノイドからの発芽率が向上しているとの結果が示されていたことから、ECMを制御するのと配置を制御する方法ではどちらのほうが良いのだろうというところが気になりました。
バイオプリンターを使って組織を作る
今回のバイオプリンターの使い方としては、平面に対して細胞の懸濁液を配置するというプリンターとしての基礎的な使い方から、縫合糸の上に配置するという応用的なところまで用いていました。
プリンターを使ってさらに立体的で複雑な臓器の構造を再現しようという、面白いことに取り組んでいる研究者もいます。（参考文献）
このようなプリンターを使って細胞を3次元的に積み上げて行くことで臓器の構造を作ろうとする研究は取り組まれているものの、現状ではまだまだ臓器の中の細胞の小さな構造を作るまでには至っていません。
思っている以上に臓器の構造は小さく、複雑で細胞同士が密に結合しあっているところが、プリンターでそのままの構造を作り出すところが難しいように感じます。
今回のように、ある程度細胞の塊を作り、それらが自己組織化することによって構造を作っていくような人工的に「細胞が形を作るためのきっかけを作る」ところが現実的なところだと感じました。
とは言っても、研究はできないことをできるようにするために行うためにする挑戦なので、3Dプリンターを使って直接臓器を形作るような研究もこれからどんどん発展していくといいなと思います。
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